Mercadante erhielt seine künstlerische Ausbildung am Collegio della Pietà dei Turchini in Neapel unter Niccolò Antonio Zingarelli und errang 1818 mit der Kantate L'unione delle belle arti einen ersten und glänzenden Erfolg. Fortan widmete er seine Tätigkeit als Komponist fast nur noch der Bühne und schrieb allein in den nächsten fünf Jahren 21 Opern.
Von 1827 bis 1830 war er in Madrid und anderen Städten Spaniens als Komponist und Dirigent der italienischen Operntheater tätig.
Nach Italien zurückgekehrt, wurde er 1833 als Nachfolger von Pietro Generali zum Kapellmeister der Kathedrale von Novara ernannt. 1840 wurde er als Nachfolger Zingarellis Direktor des königlichen Konservatoriums in Neapel, wo er, seit 1861 erblindet, 1870 starb.
Im August 1876 wurde ihm in Neapel ein Denkmal errichtet.
Mercadante gilt als neben Bellini und Donizetti bedeutendster italienischer Opernkomponist der Zeit zwischen Rossini und Verdi. Er war zu seinen Lebzeiten sehr erfolgreich, seine Opern wurden in ganz Italien und oft auch im Ausland oft noch jahrelang nach ihrer Uraufführung gespielt. Nach 1880 begann sein Glanz allerdings zu verblassen und seine Opern tauchten kaum mehr auf den Spielplänen der Opernhäuser auf. Daneben war Mercadante jedoch auch als Komponist von Instrumentalkonzerten tätig. So schrieb er beispielsweise eine Reihe von Flötenkonzerten, von denen das berühmteste wohl das in e-Moll sein dürfte.
